Cell | 重大突破，疫苗界的巨大变革，清华大学张永辉/刘万里/石彦等发现新的佐剂通路 | 自由微信

Cell | 重大突破，疫苗界的巨大变革，清华大学张永辉/刘万里/石彦等发现新的佐剂通路

枫叶 iNature 2019-07-02

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理想情况下，佐剂应该对预防感染流感等传染性疾病产生强烈反应，并且还可以提高疫苗对非传染性疾病应用（如癌症）的疗效。然而，只有四种食品和药物管理局（FDA）批准的佐剂：铝盐（又名“明矾”），MF-59，AS03和AS04，每一种都被批准在过去10年中用于人类。明矾是目前公共卫生疫苗接种工作中唯一广泛使用的佐剂。新佐剂的缺乏在很大程度上源于我们对新辅助机制的有限探索以及随之而来的药物治疗目标的缺乏。清华大学张永辉，刘万里，石彦共同通讯在Cell在线发表题为“The Mevalonate Pathway Is a Druggable Target for Vaccine Adjuvant Discovery”的研究论文，该论文发现亲脂性他汀类药物和合理设计的双膦酸盐靶向甲羟戊酸途径中的三种不同酶，在小鼠和食蟹猴中具有有效的佐剂活性。这些抑制剂独立于常规的“危险感应”起作用。相反，它们抑制小GTP酶的geranylgeranylation作用。另外，抑制甲羟戊酸途径增强抗原特异性抗肿瘤免疫，诱导Th1和溶细胞性T细胞应答。如在多种小鼠癌症模型中所证明的，甲羟戊酸途径抑制剂对于癌症疫苗接种是稳健的并且与抗PD-1抗体协同作用。因此，研究将甲羟戊酸途径定义为疫苗佐剂和癌症免疫疗法的可药物靶标。

理想情况下，佐剂应该对预防感染流感等传染性疾病产生强烈反应，并且还可以提高疫苗对非传染性疾病应用（如癌症）的疗效。然而，只有四种食品和药物管理局（FDA）批准的佐剂：铝盐（又名“明矾”），MF-59，AS03和AS04，每一种都被批准在过去10年中用于人类。明矾是目前公共卫生疫苗接种工作中唯一广泛使用的佐剂。新佐剂的缺乏在很大程度上源于我们对新辅助机制的有限探索以及随之而来的药物治疗目标的缺乏。

甲羟戊酸（MVA）途径是多种细胞过程的核心代谢途径，包括胆固醇生物合成和蛋白质翻译后异戊烯化。甲羟戊酸激酶（MVK）是MVA途径中的必需酶，催化甲羟戊酸的磷酸化。携带MVK的功能丧失突变的患者产生免疫刺激表型，例如周期性发热，炎性细胞因子产生增加和血清免疫球蛋白（Ig）水平升高。这些自身炎症表型表明MVA途径调节炎症反应。MVA途径可能会提高免疫力。如果是这样，它将提出一种基于合理选择的目标的新策略，用于发现新的疫苗佐剂方案，并可能用于开发癌症免疫疗法。

MVA途径是他汀类和双膦酸盐的药理学靶标，分别用于治疗高胆固醇血症和骨病。使用合成化学和广泛筛选，研究人员收集了强有力的证据表明亲脂性他汀类和双膦酸盐是有效的疫苗增强剂。这些佐剂独立于常规的危险感应和炎性体激活而发挥其免疫调节功能。研究结果表明，佐剂活性与终末胆固醇降低作用在生物化学上无关;相反，它依赖于蛋白质异戊烯化，即由MVA途径调节的翻译后修饰事件。

该发现还在药理学上重新构建了亲脂性他汀类和双膦酸盐以及MVA途径本身，并提出了开发疫苗佐剂和癌症免疫疗法的新方法。论文发现亲脂性他汀类药物和合理设计的双膦酸盐靶向甲羟戊酸途径中的三种不同酶，在小鼠和食蟹猴中具有有效的佐剂活性。这些抑制剂独立于常规的“危险感应”起作用。相反，它们抑制小GTP酶的geranylgeranylation作用。另外，抑制甲羟戊酸途径增强抗原特异性抗肿瘤免疫，诱导Th1和溶细胞性T细胞应答。如在多种小鼠癌症模型中所证明的，甲羟戊酸途径抑制剂对于癌症疫苗接种是稳健的并且与抗PD-1抗体协同作用。因此，研究将甲羟戊酸途径定义为疫苗佐剂和癌症免疫疗法的可药物靶标。

抑制APC中的MVA途径强烈增强临床佐剂中缺乏的Th1和溶细胞性T细胞应答。因此，MVA途径现在应被视为疫苗佐剂发现和癌症免疫疗法的合理的可药物靶标。此外，与抗PD1检查点疗法相结合的协同效应应该在癌症免疫疗法中受到欢迎。在多种癌症模型中使用多种MVA途径抑制剂的结果提供了新的见解，有助于解释这些报告的临床益处，因此有必要根据本研究的发现进行额外的临床研究。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)31171-1

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